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Blood + se inspiró en el 2000 la película de anime Blood: El Último Vampiro, sin embargo, sólo hay unas pocas alusiones y elementos básicos de la película. Fujisaku ha estado involucrado con ambas obras, incluidos los que actúan como el director de Blood + y escrito el novelization de Blood: The Last Vampire.
Bajo el cuidado de su familia adoptiva, Saya ha estado viviendo la vida de un anémico y con amnesia, pero por lo demás la de una escolar ordinaria. La feliz vida de Saya es destrozada cuando es atacada por un chiropteran, aprendiendo que ella es la única que puede derrotarlos.
Armada con su katana, Saya se embarca en un viaje con su familia, aliados, y su Caballero, Haji, para librar al mundo de chiropteran y redescubrir su identidad. El curso del viaje revela el trasfondo de la historia chiropterans, Saya y su profundo pasado, que se extiende hasta mediados de siglo 19.
La serie está fijada inicialmente en nuestros días (septiembre de 2005) en la Ciudad de Okinawa (Koza), en Okinawa Island, cerca de los EE.UU. la Base Aérea Kadena. En el transcurso de la serie, Saya visita ubicaciones en todo el mundo, la lucha contra el enemigo chiropteran y la búsqueda de sus orígenes.